Lisa Mazzone s’initie à la politique en fondant, en 2006, le Parlement des Jeunes de Versoix, qu’elle préside jusqu’à son départ de la commune, deux ans plus tard. Dans ce cadre, elle participe au comité de la Fédération suisse des Parlements de Jeunes, entre 2007 et 2008. Après cette première expérience, elle décide d’adhérer aux Vert-e-s genevois-es et s’engage au sein des Jeunes Vert-e-s. Elle est élue pour la première fois, en 2011, au Conseil municipal du Grand-Saconnex, où elle réside alors. Elue au Grand Conseil en octobre 2013, elle reprend la présidence des Vert-e-s genevois-es en mars 2014.
En octobre 2015, elle est élue au Conseil national et devient la benjamine du parlement, ce qui lui offre l’opportunité de prononcer le discours d’ouverture de législature, le 30 novembre 2015. Après avoir remis son mandat de présidente des Vert-e-s genevois-es, elle accède à la vice-présidence des Vert-e-s suisses le 16 avril 2016, une responsabilité qu’elle assumera jusqu’en 2020.
Quatre ans après son accession au Conseil national, elle se fait élire, en novembre 2019, au Conseil des Etats. Elle est seconde vice-présidente du Conseil des Etats et siège dans les commissions des affaires juridiques, des institutions politiques, des transports et des télécommunications et finalement de l’environnement, de l’aménagement du territoire et de l’énergie.
Depuis juin 2020, elle est vice-présidente du groupe des Vert-e-s au sein du parlement.